Hitos de los últimos 20 años: #1 Las rutas a la resistencia

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Con el fin del 2020 termina un año que muchos quisieran olvidar. Un año fuertemente marcado por la pandemia mundial causada por el coronavirus y la enfermedad que provoca, la COVID-19.

Además, ponemos punto final a los veinte primeros años del nuevo milenio. Parecía ayer cuando el temido efecto 2000 auguraba una catástrofe de proporciones bíblicas causada por un pequeño error de programación en muchos aparatos electrónicos.

Sin embargo, no ha sido la tecnología la que ha paralizado el mundo, sino la biología encarnada en un pequeño virus de no más de 100 nanómetros, es decir, 10,000 veces más pequeño que un milímetro.

Pero está siendo a su vez la biología y más concretamente la investigación, la que está poniendo el planeta en marcha con la llegada de las vacunas. Y es que la investigación en los últimos 20 años ha recogido grandes avances, gracias a una incursión tecnológica en la biología sin precedentes, paradójicamente.

Eco de ello se ha hecho la revista Nature, que ha publicado recientemente un interesantísimo artículo recogiendo los hitos más significativos en la investigación del cáncer de las dos últimas décadas. Y por supuesto, aquí estoy yo para hacerte un resumen de todos ellos y explicarte el porqué de su importancia. ¿Listo para este viaje en el tiempo? ¡Allá vamos!

Las rutas a la resistencia (2001-2004)

En la entrada del milenio, diversas drogas dirigidas contra los oncogenes, esos genes que al mutarse son capaces de iniciar un tumor y mantenerlo creciendo indefinidamente, habían sido diseñadas y estaban siendo utilizadas para el tratamiento de ciertos tumores.

El desarrollo de estas terapias, las cuales tratamos en este mismo blog, supuso una forma nueva de tratar el cáncer puesto que, al ir tan focalizadas contra aquellas moléculas que permiten al cáncer sobrevivir, tenían una eficacia enorme y suponían menos efectos adversos como los causados por la quimioterapia o la radioterapia.

Las terapias dirigidas fueron recibidas como la tan ansiada “bala mágica” que se había buscado durante muchos años en la investigación oncológica. Sin embargo, la euforia no duró demasiado ya que la resistencia a uno de los primeros inhibidores usados en leucemias, el imatinib, no tardó en aparecer en casi todos los tumores de pacientes que habían respondido favorablemente.

Desde entonces, y hasta el día de hoy, el estudio de la resistencia a los fármacos contra el cáncer es un campo amplísimo que crece al mismo ritmo que el desarrollo de nuevas y mejores terapias dirigidas.

El Imatinib y tu primo

El imatinib ataca un oncogen llamado BCR-ALB que manda señales en las células tumorales de un tipo de leucemia para que crezcan y se dividan sin control. Normalmente estas señales se transmiten de unas proteínas a otras para que la información llegue al núcleo celular, dónde se aloja el ADN, en lo que se conoce como “cadenas de transducción de señales”.

Es cómo el viejo “Me lo ha dicho un primo de un amigo de la cuñada de mi hermana que es de fiar” pero con información veraz y rápidamente transmisible, en este caso.

El primo, transmitiendo información

Uno de los primeros hallazgos al estudiar por qué estás células seguían creciendo a pesar de bloquear su máximo impulsor, llegó al ver que las señales de proteínas recibidas por BCR-ALB seguían estando activas a pesar del bloqueo de este gen…

Rápidamente, los investigadores identificaron que esto se debía a que el gen BCR-ALB se encontraba amplificado, es decir, había generado muchas copias del gen distribuidas por el ADN de las células. Por tanto, aunque el bloqueo por el inhibidor está ahí, el hecho de tener muchísimas copias mantiene la señal activa.

Es como si el primo de tu amigo de la cuñada de tu hermana se clona a si mismo decenas de veces. Le puedes tapar la boca a tu primo y quizá a un par de clones más si subes la dosis… Pero tienes otros muchos transmitiendo esta información tan de fiar.

El temible ataque de los clones

Otro de los mecanismos que encuentran las células para escapar a la terapia es la adquisición de mutaciones que impiden al inhibidor bloquear BCR-ALB. Las células varían ligeramente la secuencia del gen, y por tanto su estructura proteica precisamente en la región donde ha de unirse el inhibidor, el cual ya no puede hacerlo.

En este caso, tu primo se ha hecho una operación estética y está irreconocible. Si tu intentas ir a taparle la boca, no lo vas a reconocer, así que el tipo puede transmitir la información sin problema alguno.

El primo y su operación estética

A estos estudios les siguieron otros muchos, de otros inhibidores, cuya resistencia cursa de forma parecida. Estos descubrimientos sentaron dos bases que fueron realmente importantes en los años venideros.

Nuevas bases de la biología molecular

Por un lado, los datos sugerían que el cáncer es un proceso evolutivo. La famosa teoría Darwinista de la supervivencia del más fuerte  y el que mejor se adapta, que también hemos tratado en este blog.

En segundo lugar, indicaban que existen ciertos genes y mutaciones que son esenciales para la supervivencia de los tumores, ya que las células hacen todo lo posible por mantenerlos y seguir así su destructivo avance.

Esto abrió la puerta a la mejora y el desarrollo de nuevos inhibidores que bloquearan de manera más efectiva esas señales. Por ejemplo, en el caso de inhibidores del gen EGFR, uno de los genes que frecuentemente inicia y mantiene tumores de pulmón, existen hasta tres generaciones de inhibidores. Los últimos, atacan específicamente las mutaciones generadas por la resistencia a inhibidores previos, tratando así de inhibir por todas las vías posible la acción del gen mutado.

Las terapias dirigidas siguen siendo una rama importante de la lucha contra el cáncer. Como vimos hace poco, gracias a ellas se ha conseguido aumentar considerablemente la vida de muchas personas.

No obstante, a la vez que se mejoran este tipo de terapias, los mecanismos de resistencia se van diversificando y las células tumorales encuentran otras estrategias para continuar creciendo, muchas de las cuales están aún por identificar.

A pesar de todo, siempre y cuando el diseño de estas terapias venga guiado por los principios evolutivos del cáncer, la esperanza es que la resistencia a los fármacos pueda llegar a ser predicha y evitada en un futuro.

Hasta aquí el primer hito histórico que Nature úbica entre los años 2001 y 2004. En las sig ientes entradas del blog, seguiremos cubriendo el resto; tal y como hacemo siempre, siguiendo las huellas del cáncer.