En una entrada previa hablamos de la radio y la quimioterapia como terapias convencionales que se han usado históricamente para tratar el cáncer. Os recomiendo que os paséis por allí antes de continuar con esta entrada para que entendáis bien el contexto.
Hoy, en la segunda entrada de esta trilogía vamos a hablar de un concepto que revolucionó el tratamiento del cáncer llevándolo poco a poco a tratamientos más "personalizados" o más específicos que la quimioterapia o la radioterapia. En inglés este concepto se conoce como "Targeted Therapies" y su traducción en español sería "Terapias Dirigidas" aunque a mi forma de verlo, nuestros colegas anglosajones tienen un término más elocuente en esta ocasión. La palabra "target" significa "objetivo, diana, blanco"; se utiliza por ejemplo para nombrar la diana de un juego de dardos. Por tanto las "targeted therapies" son terapias dirigidas contra un objetivo en concreto y específico dentro del propio tumor, que suele ser una proteína presente en los tumores cuyo gen esta alterado. En la entrada anterior mencionamos que la quimioterapia ataca a las células que proliferan rápidamente. Estas son células tumorales pero también otros tipos celulares y eso es lo que provoca por ejemplo la caída del pelo. El objetivo son por tanto moléculas encargadas de la proliferación de todas las células.
Pongamos un ejemplo bélico para entenderlo mejor. Imaginemos tres castillos fuertemente amurallados que representan tres células. Los castillos A y B son células tumorales mientras que el castillo C es una célula normal. Dentro de esos castillos hay miles de soldados y ciudadanos que con su trabajo duro permiten el desarrollo de sus poblaciones. Estas personas representan las proteínas de las células. Todos los castillos tienen peones que construyen infraestructuras para expandir sus poblados. Sin embargo, los castillos A y B tienen muchísimos mas peones y por tanto realizan el trabajo diez veces más rápido que sus colegas del castillo C. A las puertas de las murallas de estos castillos se presenta el General Cisplatino con intención de acabar con los castillos malignos A y B. Entre sus filas, cuentan con un alquimista que ha dado con la fórmula para fabricar flechas capaces de encontrar los peones y acabar con ellos. De manera que abren fuego y los peones comienzan a caer. Pero claro, caen los peones de TODOS los castillos, incluyendo el castillo normal "C" puesto que las flechas no diferencian unos peones de otros. Esta batalla es recordada en los libros de Historia como la Quimioterapia (el cisplatino es un agente quimioterápico de los más utilizados).
Unos cuantos años más tarde los alquimistas consiguen colarse en el castillo A y descubren que en las cocinas hay cientos de cocineros preparando un alimento que permite a los peones multiplicarse a un ritmo altísimo. Este alimento es el que favorece que haya tantos peones en el castillo A. Los alquimistas no tienen ninguna duda entonces, rápidamente se ponen a diseñar unas flechas tele-dirigidas contra los cocineros. Si consiguen acabar con ellos, los peones verán reducido su número de efectivos y el castillo A acabará por desaparecer. Un nuevo ejército comandado por el General Erlotinib se presenta nuevamente a las puertas de los castillos y comienza a disparar estas nuevas flechas. Son altamente efectivas contra el castillo A y este empieza a desplomarse a la velocidad del rayo. Además son "relativamente" inofensivas contra el castillo C. Y digo relativamente porque al fin y al cabo, el castillo C también tiene cocineros de manera que puede sufrir algunos efectos secundarios, pero nada que ver si lo comparamos con las flechas del ejército de Cisplatino. Por desgracia, las flechas no son muy efectivas contra el castillo B. Los alquimistas tienen que averiguar ahora que unidad dentro de ese castillo es la que esta favoreciendo la presencia de tantos peones. ¿Serán herreros dotándoles de herramientas más eficaces? ¿Botánicos administrándoles pociones mágicas? Si consiguen identificar el "target" del castillo B podrán diseñar nuevas flechas y acabar también con él.
En este simple ejemplo medieval las flechas no son otra cosa que fármacos e inhibidores específicos de moléculas. Uno de los casos más comunes de terapias dirigidas es la inhibición de un gen llamado EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor en inglés o Receptor del factor de crecimiento epidérmico en español). Este gen se encuentra mutado muy frecuentemente en distintos tipos de cáncer. Ello le da una hiperactividad que se traduce en un crecimiento brutal de las células que lo tienen mutado. Uno de los primeros inhibidores contra EGFR fue precisamente Erlotinib, como nuestro general.
Aunque estas terapias han resultado ser efectivas, en el tratamiento del cáncer no existen soluciones fáciles y hay dos principales problemas por los cuales no son del todo exitosas. En primer lugar y volviendo al ejemplo de los castillos. Hemos conseguido acabar con el castillo A, y presumiblemente hay muchos castillos A dentro de un tumor (recordemos que el castillo representaba una única célula). Sin embargo la terapia no es efectiva contra el castillo B de modo que este puede seguir expandiéndose y asentar nuevos campamentos en los huecos dejados por los castillos A. Es decir, hemos acabado con una población de células del tumor, pero los cánceres son muy heterogéneos y hay muchas poblaciones distintas que lo conforman. (Si sigues el blog en Facebook y Twitter ya sabes que esto esta relacionado con el nuevo logo). El crecimiento de la población de castillos B provocará inevitablemente resistencia a este tratamiento.
El segundo problema lo crean los propios cocineros. Ante el ataque continuo de estas flechas, los cocineros se ponen "escudos" de manera que las flechas ya no les hacen daño y pueden seguir realizando su trabajo. Estos "escudos" serían nuevas mutaciones que pueden adquirir estos genes y así escapar de los fármacos que ya no son efectivos. En el caso de EGFR por ejemplo, se han descrito nuevas mutaciones que mantienen la hiperactividad de la proteína e incluso se han diseñado nuevas drogas que son capaces de romper esos "escudos".
Existen diversas terapias dirigidas que han surgido a raíz de la posibilidad de estudiar en detalle los genes causantes del cáncer. No siempre es fácil diseñar un fármaco que ataque específicamente una proteína. Muchas de estás moléculas son muy similares en estructura y por ello se pueden ver afectadas por fármacos que a priori no están dirigidos contra ellas. En otros casos como por ejemplo el gen KRAS, que es posiblemente el gen más frecuentemente mutado en todos los tipos de cáncer, a día de hoy no se ha conseguido desarrollar una terapia dirigida efectiva contra él. A pesar de todo, muchos investigadores siguen estudiándolo y no pierden la esperanza.
Espero que estas analogías bélicas y medievales os ayuden a entender mejor el concepto de las "targeted therapies" que fue una pequeña revolución en el tratamiento del cáncer. Como ya es costumbre cuando hablamos de esta enfermedad, no hay soluciones fáciles y los tumores encuentran mecanismos para escapar de estas drogas y generar resistencia contra ellas. En la última entrada de esta trilogía hablaremos de la última gran revolución en el tratamiento del cáncer: La inmunoterapia. Os ánimo a seguir el blog y continuar con nosotros, tras las huellas del cáncer...
FdM.
Hoy, en la segunda entrada de esta trilogía vamos a hablar de un concepto que revolucionó el tratamiento del cáncer llevándolo poco a poco a tratamientos más "personalizados" o más específicos que la quimioterapia o la radioterapia. En inglés este concepto se conoce como "Targeted Therapies" y su traducción en español sería "Terapias Dirigidas" aunque a mi forma de verlo, nuestros colegas anglosajones tienen un término más elocuente en esta ocasión. La palabra "target" significa "objetivo, diana, blanco"; se utiliza por ejemplo para nombrar la diana de un juego de dardos. Por tanto las "targeted therapies" son terapias dirigidas contra un objetivo en concreto y específico dentro del propio tumor, que suele ser una proteína presente en los tumores cuyo gen esta alterado. En la entrada anterior mencionamos que la quimioterapia ataca a las células que proliferan rápidamente. Estas son células tumorales pero también otros tipos celulares y eso es lo que provoca por ejemplo la caída del pelo. El objetivo son por tanto moléculas encargadas de la proliferación de todas las células.
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| Fuente: https://curesearch.org/ |
Pongamos un ejemplo bélico para entenderlo mejor. Imaginemos tres castillos fuertemente amurallados que representan tres células. Los castillos A y B son células tumorales mientras que el castillo C es una célula normal. Dentro de esos castillos hay miles de soldados y ciudadanos que con su trabajo duro permiten el desarrollo de sus poblaciones. Estas personas representan las proteínas de las células. Todos los castillos tienen peones que construyen infraestructuras para expandir sus poblados. Sin embargo, los castillos A y B tienen muchísimos mas peones y por tanto realizan el trabajo diez veces más rápido que sus colegas del castillo C. A las puertas de las murallas de estos castillos se presenta el General Cisplatino con intención de acabar con los castillos malignos A y B. Entre sus filas, cuentan con un alquimista que ha dado con la fórmula para fabricar flechas capaces de encontrar los peones y acabar con ellos. De manera que abren fuego y los peones comienzan a caer. Pero claro, caen los peones de TODOS los castillos, incluyendo el castillo normal "C" puesto que las flechas no diferencian unos peones de otros. Esta batalla es recordada en los libros de Historia como la Quimioterapia (el cisplatino es un agente quimioterápico de los más utilizados).
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| Aquí tenemos los tres castillos representando las tres células. Los castillos A y B son más grandes por el trabajo duro de sus peones. |
Unos cuantos años más tarde los alquimistas consiguen colarse en el castillo A y descubren que en las cocinas hay cientos de cocineros preparando un alimento que permite a los peones multiplicarse a un ritmo altísimo. Este alimento es el que favorece que haya tantos peones en el castillo A. Los alquimistas no tienen ninguna duda entonces, rápidamente se ponen a diseñar unas flechas tele-dirigidas contra los cocineros. Si consiguen acabar con ellos, los peones verán reducido su número de efectivos y el castillo A acabará por desaparecer. Un nuevo ejército comandado por el General Erlotinib se presenta nuevamente a las puertas de los castillos y comienza a disparar estas nuevas flechas. Son altamente efectivas contra el castillo A y este empieza a desplomarse a la velocidad del rayo. Además son "relativamente" inofensivas contra el castillo C. Y digo relativamente porque al fin y al cabo, el castillo C también tiene cocineros de manera que puede sufrir algunos efectos secundarios, pero nada que ver si lo comparamos con las flechas del ejército de Cisplatino. Por desgracia, las flechas no son muy efectivas contra el castillo B. Los alquimistas tienen que averiguar ahora que unidad dentro de ese castillo es la que esta favoreciendo la presencia de tantos peones. ¿Serán herreros dotándoles de herramientas más eficaces? ¿Botánicos administrándoles pociones mágicas? Si consiguen identificar el "target" del castillo B podrán diseñar nuevas flechas y acabar también con él.
En este simple ejemplo medieval las flechas no son otra cosa que fármacos e inhibidores específicos de moléculas. Uno de los casos más comunes de terapias dirigidas es la inhibición de un gen llamado EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor en inglés o Receptor del factor de crecimiento epidérmico en español). Este gen se encuentra mutado muy frecuentemente en distintos tipos de cáncer. Ello le da una hiperactividad que se traduce en un crecimiento brutal de las células que lo tienen mutado. Uno de los primeros inhibidores contra EGFR fue precisamente Erlotinib, como nuestro general.
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| Este "matojo" que veis aquí es la estructura proteica de EGFR. Los fármacos contra esta proteína bloquean un sitio específico de esta cadena. Fuente: Wikipedia |
Aunque estas terapias han resultado ser efectivas, en el tratamiento del cáncer no existen soluciones fáciles y hay dos principales problemas por los cuales no son del todo exitosas. En primer lugar y volviendo al ejemplo de los castillos. Hemos conseguido acabar con el castillo A, y presumiblemente hay muchos castillos A dentro de un tumor (recordemos que el castillo representaba una única célula). Sin embargo la terapia no es efectiva contra el castillo B de modo que este puede seguir expandiéndose y asentar nuevos campamentos en los huecos dejados por los castillos A. Es decir, hemos acabado con una población de células del tumor, pero los cánceres son muy heterogéneos y hay muchas poblaciones distintas que lo conforman. (Si sigues el blog en Facebook y Twitter ya sabes que esto esta relacionado con el nuevo logo). El crecimiento de la población de castillos B provocará inevitablemente resistencia a este tratamiento.
El segundo problema lo crean los propios cocineros. Ante el ataque continuo de estas flechas, los cocineros se ponen "escudos" de manera que las flechas ya no les hacen daño y pueden seguir realizando su trabajo. Estos "escudos" serían nuevas mutaciones que pueden adquirir estos genes y así escapar de los fármacos que ya no son efectivos. En el caso de EGFR por ejemplo, se han descrito nuevas mutaciones que mantienen la hiperactividad de la proteína e incluso se han diseñado nuevas drogas que son capaces de romper esos "escudos".
Existen diversas terapias dirigidas que han surgido a raíz de la posibilidad de estudiar en detalle los genes causantes del cáncer. No siempre es fácil diseñar un fármaco que ataque específicamente una proteína. Muchas de estás moléculas son muy similares en estructura y por ello se pueden ver afectadas por fármacos que a priori no están dirigidos contra ellas. En otros casos como por ejemplo el gen KRAS, que es posiblemente el gen más frecuentemente mutado en todos los tipos de cáncer, a día de hoy no se ha conseguido desarrollar una terapia dirigida efectiva contra él. A pesar de todo, muchos investigadores siguen estudiándolo y no pierden la esperanza.
Espero que estas analogías bélicas y medievales os ayuden a entender mejor el concepto de las "targeted therapies" que fue una pequeña revolución en el tratamiento del cáncer. Como ya es costumbre cuando hablamos de esta enfermedad, no hay soluciones fáciles y los tumores encuentran mecanismos para escapar de estas drogas y generar resistencia contra ellas. En la última entrada de esta trilogía hablaremos de la última gran revolución en el tratamiento del cáncer: La inmunoterapia. Os ánimo a seguir el blog y continuar con nosotros, tras las huellas del cáncer...
FdM.
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