(Enlaces en este color).
Nos situamos en el año 2005. Año en el que, entre otras muchas cosas, se incendió aquella Torre Windsor en Madrid, murió el Papa Juan Pablo II, se descubre la letalidad sintética de los inhibidores de PARP en tumores con mutaciones BRCA o se crea YouTube como plataforma para subir videos.
Quizá estés pensando ¿Hace ya 16 años de todo esto? Pues sí, así es. Y seguramente te suenen todos los acontecimientos arriba mencionados menos uno. Pero para eso estamos en este blog, para explicártelo todo sobre PARP y los genes BRCA.
Letalidad Sintética
Pero remontémonos antes a 1946, cuando un genetista ucraniano con el bonito nombre de Theodosius Dobzhansky menciona por primera vez el término "synthetic lethals" o "letales sintéticos" para referirse a genes que cuando son modificados a la vez producen la muerte celular pero cuando se modifican cada uno de manera independiente no ocurre tal evento. Todo esto lo estudio el bueno de Theodosius en la famosa mosca de la fruta Drosophila melanogaster
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| Theodosius Dobzhansky (Wikipedia) |
Aunque este efecto fue nombrado en 1946, ya en 1922 fue descrito por Calvin Bridges en experimentos genéticos usando la misma mosca Drosophila. Hoy en día sabemos que esta letalidad sintética es debida a redundancias genéticas y otras adaptaciones.
Unas décadas después, en el auge del estudio de la genética del cáncer, este concepto cobró mucho interés. ¿Sería posible que algunas células tumorales en las que un gen es modificado dependan completamente de otro para seguir con su proliferación desenfrenada? ¿Y si es así, puede tal efecto provocar una vulnerabilidad con la que atacar las células tumorales?
Este concepto se aplicó y estudió sobre todo en el campo del daño y reparación del ADN. Por aquel entonces, ya se conocía que las células que se dividen rápidamente, como las tumorales, son susceptibles de sufrid daño en su ADN mediante fármacos. Así, en los años 80 ya se estaban probando ciertos inhibidores y fármacos que atacan una proteína con el bonito nombre de PARP o DNA-repair poly(ADP)-ribose polymerase, algo así como "Polimerasa poli(ADP)-ribosa de reparación del ADN".
Este concepto se aplicó y estudió sobre todo en el campo del daño y reparación del ADN. Por aquel entonces, ya se conocía que las células que se dividen rápidamente, como las tumorales, son susceptibles de sufrid daño en su ADN mediante fármacos. Así, en los años 80 ya se estaban probando ciertos inhibidores y fármacos que atacan una proteína con el bonito nombre de PARP o DNA-repair poly(ADP)-ribose polymerase, algo así como "Polimerasa poli(ADP)-ribosa de reparación del ADN".
Daño y Reparación del ADN
Rebobinemos un segundo. ¿Qué es esto del daño del ADN y porque es tan importante repararlo en las células?
Hemos visto en los inicios de este blog que una célula antes de dividirse necesita duplicar todo su ADN para distribuirlo a partes iguales entre las dos células hijas. Lejos de ser una maquinaria perfecta, las proteínas encargadas de este proceso introducen errores de vez en cuando en el ADN al duplicarlo.
Además, el ADN se puede dañar por agentes externos, tales como la radiación ultravioleta del sol, el alcohol, el tabaco, ciertos compuestos químicos, etc. El ADN de hecho es sufre agresiones y es dañado continuamente.
Nuestras células tienen por ello unos mecanismos de reparación del ADN para que este mantenga su estructura, no se formen mutaciones en su secuencia y la integridad del ADN asegure la supervivencia de las células. Así, que cuando una célula acumula demasiados errores y daños en su ADN, simplemente decide que no merece la pena arreglarlo y se suicida, de esa forma evita propagar todos esos errores a las células hijas. Algo que generalmente no ocurre en las células tumorales.
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| El Hara Kiri celular se conoce como Apoptosis |
Sin embargo, es esencial que se mantenga cierta integridad y estructura incluso en las células tumorales para que estas puedan seguir creciendo y dividiéndose sin control.
Volvamos ahora a la letalidad sintética y su uso en terapia contra el cáncer. En 1997 un artículo en el que usaron la levadura Saccharomyces cerevisae (otro de los grandes modelos usados en biología molecular y genética) identificaron que algunos fármacos quimioterápicos mataban de manera selectiva y específica aquellas células que tenían ciertas mutaciones genéticas concretas
En otras palabras, el fármaco solo es efectivo si se cumple la condición de que la célula tenga cierta mutación genética. Si quieres recordar como funcionan los quimioterápicos visita esta otra entrada del blog.
Los estudios en Nature sobre PARP y BRCA1/2
Fue a raíz de este artículo que, en 2005, dos grupos de manera independiente publicaron sendos artículos en Nature en los que demostraban que células cancerígenas con mutaciones en los genes de reparación de ADN BRCA1 y BRCA2 eran sensibles de manera selectiva a estos inhibidores de PARP antes mencionados.
Para explicarlo de manera sencilla, el ADN confía su reparación principalmente en dos mecanismos llamados Reparación por Escisión de Bases (BER, en inglés) y Recombinación Homologa (HR, en inglés). Aquí puedes aprender más sobre el daño en el ADN y su reparación.
Pues bien, inhibir el gen PARP, que es esencial para la BER, con fármacos, provoca lesiones en el ADN que son normalmente reparadas por la HR. No hay problema, inhibimos PARP, la HR entra en acción, repara el ADN y la célula sobrevive. Ahora bien, ¿adivinas que dos genes son esenciales para que se de la HR? Correcto, tanto BRCA1 como BRCA2 se requieren para que este mecanismo funcione apropiadamente. Pero cuando estos genes están mutados, no funcionan correctamente y por tanto, la HR no ocurre de manera eficaz tampoco. La consecuencia de todo esto es que las células no son capaces de reparar tanto ADN dañado y acaban muriendo.
Ejemplo tonto. Para llegar de Villarriba a Villabajo hay dos carreteras. La autovía PARP y la comarcal BRCA. Ocurre que la comarcal BRCA ha sufrido las inclemencias del tiempo y cierto agujero en la carretera impide circular por ella. No hay problema, tomamos la autovía PARP y llegamos a Villabajo sin problema.
Para explicarlo de manera sencilla, el ADN confía su reparación principalmente en dos mecanismos llamados Reparación por Escisión de Bases (BER, en inglés) y Recombinación Homologa (HR, en inglés). Aquí puedes aprender más sobre el daño en el ADN y su reparación.
Pues bien, inhibir el gen PARP, que es esencial para la BER, con fármacos, provoca lesiones en el ADN que son normalmente reparadas por la HR. No hay problema, inhibimos PARP, la HR entra en acción, repara el ADN y la célula sobrevive. Ahora bien, ¿adivinas que dos genes son esenciales para que se de la HR? Correcto, tanto BRCA1 como BRCA2 se requieren para que este mecanismo funcione apropiadamente. Pero cuando estos genes están mutados, no funcionan correctamente y por tanto, la HR no ocurre de manera eficaz tampoco. La consecuencia de todo esto es que las células no son capaces de reparar tanto ADN dañado y acaban muriendo.
Ejemplo tonto. Para llegar de Villarriba a Villabajo hay dos carreteras. La autovía PARP y la comarcal BRCA. Ocurre que la comarcal BRCA ha sufrido las inclemencias del tiempo y cierto agujero en la carretera impide circular por ella. No hay problema, tomamos la autovía PARP y llegamos a Villabajo sin problema.
¡Pero ojo! ¡Ha habido un derrumbe de un montón de cantos rodados del monte Olaparib y la autovía PARP se encuentra cerrada al tráfico! ¡Se acabo el chollo, no hay forma de llegar a Villabajo! No llegar a Villabajo, supone morir para una célula tumoral...
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| Otra forma de bloquear la autovía PARP... |
Si te has leído mi entrada sobre Angelina Jolie sabrás que ya hemos hablado de que tener ciertas mutaciones en los genes BRCA predispone a algunas mujeres a desarrollar tumores de mama u ovario, precisamente por esos errores en la reparación del ADN.
Una nueva ventana de oportunidades
El descubrimiento de este inhibidor que termina con la vida de células tumorales con mutaciones en los genes BRCA abrió lo que se conoce como "ventana terapéutica" esencial. La "ventana terapéutica" es ese grupo de tumores cuyas características genéticas los hacen especialmente vulnerables a determinadas terapias. En este caso, tumores con mutaciones en los genes BRCA responderán muy favorablemente a inhibidores del gen PARP.
Así pues, en 2014, el inhibidor de PARP Olaparib se convirtió en la primera terapia dirigida para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario con mutaciones de BRCA1 o BRCA2 en la línea germinal, es decir, heredadas de los progenitores. Desde entonces, otros tres inhibidores han sido aprobados para tratar otros subgrupos de tumores con mutaciones en los genes BRCA tales como mama, páncreas y próstata.
La letalidad sintética sigue siendo una estrategia muy estudiada para intentar identificar vulnerabilidades en tumores para los cuales no hay terapias dirigidas. Además, técnicas con el CRISPR/Cas9, que nos permiten mutar todos los genes de un genoma de manera individual, han ayudado mucho a identificar nuevas vulnerabilidades para intentar atacar el cáncer de manera más precisa y eficiente.
Fuente principal: A license to kill
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