Los "Hallmarks" del Cáncer (II)

En la última entrada presentamos los signos de identidad del cáncer que fueron propuestos por Hanahan y Weinberg en el año 2000 en una de la revisiones del cáncer mas citadas de la Historia. Estos consistían en seis características que convierten a un tumor en un órgano rebelde, el cual no obedece normas dentro del cuerpo.

La era de la información

Al igual que ha pasado en el resto de ámbitos de sociedad, la ciencia ha sufrido en los últimos 20 años una revolución tecnológica que ha permitido avances muy notables en la investigación. Si en nuestra casa hemos pasado de tener que cortar la línea de teléfono para conectarnos a un internet bastante precario, en los laboratorios hemos pasado de secuenciar pequeñas fragmentos de ADN a secuenciar genomas enteros de manera masiva en cuestión de horas. 

Para que os hagáis una idea, un pequeño fragmento de ADN compuesto por los famosos nucléotidos Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Timina (T) secuenciado por el método tradicional puede tener un tamaño máximo de unos 1000 nucleótidos aproximadamente, o lo que es lo mismo 1 kilobase (Kb). Un genoma humano contiene unas 3 millones de Kb, es decir, 3.000.000.000 nucleótidos. Algún día hablaremos de genética básica y secuenciación, ya que la secuenciación del genoma humano se finalizó hace relativamente poco y supuso una auténtica revolución para la investigación del cáncer.

Esta es la pinta que tiene un fragmento de secuencia de ADN secuenciado por el método tradicional

Fuente: http://bitesizebio.com/

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

En cualquier caso, la era de la información ha beneficiado muchísimo a los investigadores y nos ha permitido realizar estudios a gran escala e introducirnos en el mundo del "big data" para entender mucho mejor el cáncer. Por eso, Hanahan y Weinberg consideraron que debían revisar su aproximación inicial y complementarla con nuevas evidencias. En 2011, eligieron de nuevo la revista científica Cell para publicar la revisión: "Hallmarks of Cancer: The Next Generation", es decir, los signos de identidad del cáncer: la siguiente generación.

Además de actualizar los seis signos originales y explicar todos los avances que se han realizado para entenderlos mejor, los autores proponen cuatro nuevas funciones que catalogan en dos grupos:  "signos emergentes" y "características habilitadoras". En la figura 3 del artículo original se incluyen los seis signos originales (en gris) y los cuatro nuevos (en distintos colores) y explican a que se debe esta nueva clasificación.

Figura original del artículo de Hanahan y Weinberg

Cita textual del pie de figura: "Un gran numero creciente de investigaciones sugieren que dos signos de identidad del cáncer están involucrados en la patogénesis de algunos y quizás, todos los cánceres. Uno, incluye la capacidad de modificar o re-programar el metabolismo celular para mantener la proliferación neoplásica de forma más efectiva. El segundo, permite a las células cancerígenas evadir la destrucción inmunológica, en concreto la de linfocitos T y B, macrófagos y células "natural killer". Ya que ninguna de de estas capacidades es todavía generalizada ni completamente validada, son etiquetadas como signos emergentes. Adicionalmente, dos características consecuentes de las neoplasias facilitan la adquisición de tanto los signos originales como los emergentes. La inestabilidad genómica y por tanto, la mutabilidad, dotan a las células cancerígenas de alteraciones genéticas que conduces a la progresión tumoral. La inflamación causada por las células inmunes del sistema innato esta diseñada para combatir infecciones y curar héridas, sin embargo, puede resultar en el mantenimiento inadvertido de multiples signos de identidad, manifestando así las ahora bien apreciadas consecuencias de las respuestas inflamatorias en el desarrollo tumoral."

Soy consciente que la explicación de la figura por parte de Hanahan y Weinberg puede resultar un poco "indigesta" y difícil de entender, especialmente la parte en la que hablan de inflamación. De modo que vamos a intentar comprender un poco mejor cuáles son estas nuevas cuatro características.

Características habilitadoras

Como su propio nombre indica, este grupo hace referencia a procesos y mecanismos que ocurren dentro de un tumor y que permiten que los demás signos de identidad aparezcan y se mantengan.

1. Inestabilidad y mutaciones del genoma. Previamente ya comentamos que las mutaciones que ocurren en el ADN de una célula al dividirse son las verdaderas iniciadoras de cáncer. Generalmente, las células tienen sistemas de corrección para evitar que esto ocurre o si ocurre, para reparar los errores. Sin embargo, las células tumorales tienden a acumular mutaciones y además fallan en la reparación, provocando que se generen mas mutaciones y convirtiendo así el desarrollo de un tumor en una pescadilla que se muerde la cola. Por tanto, el ADN de una célula tumoral es altamente inestable y esto favorece la aparición secuencial de mutaciones que permiten mantener los signos de identidad del cáncer. 

2. Mantenimiento del tumor causada por inflamación. La inflamación es un mecanismo del sistema inmune en respuesta a una agresión externa o una lesión. Para entenderlo de manera sencilla, ante la presencia de una bacteria o un virus por ejemplo, los glóbulos blancos que circulan por nuestra sangre son transportados al foco de la agresión y estos a su vez reclutan otros glóbulos blancos para combatir esa agresión. Este tipo de células se encuentran en todos los tumores reflejando por tanto condiciones inflamatorias en torno al tumor. 

Históricamente, se creía que esto era una respuesta de nuestro organismo para combatir el tumor puesto que es un "cuerpo extraño" que nos ha invadido. Sin embargo, en los últimos años se ha visto que las células que participan de la inflamación pueden aportar a los tumores "señales" que facilitan el crecimiento ilimitado, la supervivencia de las células, la generación de vasos sanguíneos, etc. Es más, la inflamación se observa en etapas en las que el tumor no está del todo formado y favorece que este progrese y se convierta en un verdadero cáncer. De modo que en lugar de ayudar, hace todo lo contrario. 

Signos de identidad emergentes

La razón por la que Hanahan y Weinberg clasifican estos dos signos como emergentes es porque no son tan claros y evidentes como los seis anteriores. Hay muchos estudios que efectivamente los corroboran pero en otros aportan matices o evidencias que sugieren que no es del todo así o que pueden haber excepciones. Lo que si podemos decir es que aplican a la mayoría de los tumores, o si queremos ser mas cautos, a la mayoría de células tumorales. 

3. Desregulación de la energía de las células. Imaginemos la célula como si fuera el Titanic. Si habéis visto la película, sabéis que el barco se mueve gracias a una sala de calderas en las que un montón de hombres musculosos arrojan carbón al fuego y eso provoca la energía para mover la maquinaria. En un momento de la película, el capitán de la nave ordena poner el barco a toda máquina y eso se traduce en que los hombres comienzan a arrojar más carbón y más rápidamente a las calderas. Pues bien, el Titanic a toda máquina no es otra cosa que una célula tumoral. Las células, realizan un montón de funciones y para ello necesitan energía, al igual que nosotros necesitamos comer y el Titanic carbón. Si no hay energía no hay movimiento. El metabolismo celular hace referencia generalmente a ese conjunto de procesos que permiten a la célula obtener energía para realizar sus funciones. El carbón de la célula es lo que se conoce como ATP. Las células cancerígenas tienen que crecer más rápidamente y para ello necesitan más energía, de modo que tienen mecanismos para contratar más hombres musculosos, poner más calderas en la sala de máquinas y traer muchos más sacos de carbón.

4. Evasión de la destrucción inmune. Ya se ha comentado varias veces en este blog que el sistema inmune es el "FBI" de nuestro organismo. Está constantemente alerta ante posibles amenazas, las detecta y envía los activos necesarios para erradicarlas. No obstante, un tumor es una amenaza compleja, no se trata de una bacteria que nos ha infectado claramente desde el exterior. El tumor es una amenaza interna, que proviene de nuestro organismo. Además dentro del mismo tumor, tenemos células que se han "radicalizado" tanto que son fácilmente identificables como amenazas pero hay otras que se camuflan perfectamente y por tanto evaden perfectamente a los sistemas de seguridad. 

Entender la inmunología del cáncer nos llevará probablemente una o varias entradas completas puesto que es un concepto muy complejo. Simplificando, lo que Hanahan y Weinberg nos dicen es que históricamente se ha establecido que los tumores escapan fácilmente del sistema inmune. Sin embargo, en los últimos años se han visto varias respuestas inmunes que suponen una barrera para el crecimiento de los tumores. El potenciar estas respuestas ha generado una revolución en terapia en los últimos años. La inmunoterapia del cáncer es uno de los temas más calientes del momento. Hablaremos de ello más adelante también.

Más complejo de lo que parecía...

Además de todo esto, el artículo revisa otros conceptos como el microambiente tumoral (cómo afecta al tumor los téjidos que le rodean ya que el tumor no esta completamente esta aislado sino que interactúa con lo que tiene alrededor) y las opciones terapéuticas disponibles dirigidas contra los distintos signos de identidad.

Con estas dos últimas entradas ya nos hacemos una idea de que los mecanismos del cáncer pueden ser extremadamente complejos y eso es lo que dificulta en última instancia la obtención de terapias 100% efectivas. En sucesivas entradas iremos explicando mejor que es lo que se conoce de cada uno de los signos de identidad del cáncer y como se ha intentado frenarlos a través de las distintas terapias. Por ello os animo a que sigáis conmigo tras las huellas del cáncer.

FdM.